来源：则裕沙龙 作者：立波
不过，话说回来，在某些决策问题中，对于某些疾病和卫生技术，这样的简化模型所忽略的一些东西，的确会对决策结果起到不可忽视的影响，尤其是对于马尔科夫模型。基础版马尔科夫模型有一个重要特征：转移概率恒定，或称“无记忆”，即：不管研究对象之前发生过什么、不管已经在某疾病状态中已经停留了多久，从这个状态转移到下个状态的转移概率是不变的。由于慢性疾病的复杂性和长期性，随着时间延长其状态转移概率（甚至包括同样状态下的成本和健康产出）可能会发生重要的变化，从而对评价结果产生显著影响。此时，我们就不能再梗着脖子说：“没事，这些都不重要”。我们需要采用一些技术，来引入可变的转移概率、单元成本或健康产出，从而建立更合理的决策模型。这就是本文所要阐述和探讨的。事实上，决策树模型在这方面的问题不大，本文所说的内容主要是针对马尔科夫模型。
我们还是以《基础版》中的马尔科夫模型为例。在该模型中有3个状态：稳定、恶化、死亡。在基础版马尔科夫模型中，各状态互相之间的转换概率是恒定的。如果现在有大量证据提示，从“稳定”进展到“恶化”后的第1年，其成本、健康产出、死亡概率，都和“恶化”状态中以后几年的情况是不一样的。这不难理解，很多慢性病（尤其是肿瘤），发生“恶化”后的一段时间，其医疗成本高（因为要进行各种治疗）、生命质量差（因为治疗多、患者状态差等）、死亡概率也比较高。经过了一开始的时间，患者病情会趋于稳定，各方面都有所改善。此时，在马尔科夫模型中，我们需要反映这种“恶化”第1年的特殊状况，所采取的方法是：在模型中增加一个“第1年恶化”状态，其成本、健康产出、转移概率都和“其后的恶化”状态有所不同。模型结构可能如下所示。采用这种方法，我们就更好的模拟了疾病进程，决策的精度也有望改善。
需要说明一下，类似这种“恶化第1年”的状态，反映的是一种过渡情况，它们被称为“通道状态”，英文为“tunnel state”。由于我们通常称转移概率恒定的马尔科夫模型为“马尔科夫链”，将转移概率可变的马尔科夫模型称为“马尔科夫过程”，上述添加了通道状态的马尔科夫模型就被称为“半马尔科夫过程”(semi-markov process)。如果在文献中看到这样的术语，就可以明白其含义。
在方法1中我们碰到的情况是在模型进展中转移概率（以及成本等）发生了改变，因此可以添加一些过渡状态来反映之。但如果是不同特征的研究对象具有不同的转移概率，例如男性和女性不同，建模时该如何应对。坦白讲，在医药经济学评价中我们面对的是对象人群，其中的各种亚组很可能具有不同的特性。在基础模型中，我们所用的模型参数事实上都是“平均水平”，我们把平均水平应用于所有个体，把他们都作为同质的对象来对待。这样的模型称为队列模型（cohort model），是通常所用的方法。
如果你认为人群中各亚组的分布比例是不变的，将模型分析结果外推到其他人群时，其他人群的内在比例也是这样，那就没必要做亚组分析，基于平均水平的模型结果就足以支持决策。但如果决策中需要了解不同的比例分布之结果如何，那就需要分亚组建立模型，例如对男性和女性分别建立模型，并根据其分布比例将分析结果进行合并。在决策时，可以变化分布比例以观察不同的结果。这种亚组建模的方法简单直观，本文就不再赘言了。
以下我们逐渐扩展到更一般化的情况。如果在模型中某个状态的转移概率一直在改变，例如人群的死亡率随着时间进展一直在增加，那就没必要建立很多个通道状态，而是可以把变化的概率用列表的方式罗列出来，在模型运算中加以应用。例如表1就是一个随年龄增长的死亡概率表，这种数据通常可以通过卫生统计资料获得。经常的情况是，对于严重疾病状态下的死亡率，我们有理由认为其死亡率和年龄关系不大，但对于疾病轻微或稳定状态下的死亡率，年龄增长显然会有影响。如果有证据提示这种影响不可忽视，那就需要引入变化的死亡概率。
表1：****年某国居民死亡率（1/10万）节选
更进一步，如方法2中所述，我们可能还关注不同特征人群的转移概率的不同。此时可以将变化的概率分类列表，如表2.
表2：****年某国居民死亡率（分性别，1/10万）节选
这样将变化的概率清晰的列出来，就能使得读者明确的知道模型中所采用的参数值，从而增强模型的透明度和可信度，是值得推荐的做法。
此时有朋友可能会问：这么复杂的概率变化，该如何进行模型运算啊？坦白说，随着模型参数的数量和变化度的增加，模型计算的复杂度会呈几何级数增加。研究者需要掌握一些软件使用和编程的技巧，才能跟上计算的需要。如果感觉有困难，那就需要去求助于建模高手或程序员的帮助了。
这就进入到相对高级的建模技巧范畴了（当然对于真正的高手这依然属于基础知识）。如前所言，对于变化的参数（例如转移概率）可以通过列表的方式加以展示和应用。但如果参数变化是平滑连续的，或者有很多的影响因素（不仅仅是性别，年龄、职业、既往史等等都在影响参数的变化），那么采用列表方式就捉襟见肘了。而且即使可以列表显示，可能在高手眼里这也是笨拙、无格调的方法（虽然在笔者看来清晰明了的参数值列表是很值得推荐的^&^）。
如果透彻了解参数值变化的规律（包括其分布状况和影响因素等），那就可以构建参数值的函数并应用于建模中。例如，如果知道了某转移概率随时间而变化的规律，且了解到年龄、性别、既往史是重要的影响因素，那就可以构建这个转移概率（用Tr表示）的函数：Tr= f(t,age,gender,past)。其中t为研究对象在该状态下停留的时间，age为研究对象当时的年龄，gender为研究对象性别（可取值M或F），past为研究对象过去是否发生过并发症（可取值0或1）。这样，我们就可以得知研究对象在各种情境下的转移概率，例如：该研究对象为女性，在该状态下已经停留5年，现在48岁，曾发生过并发症，我们就可以计算此时的转移概率Tr= f(5,48,F,1)。在模型运算中，随着疾病进展，我们可以让计算机每个循环开始时对研究对象的状态进行扫描，依转换概率函数计算其转移概率，并依此决定模型演进的进程。读者可以看到，这样对疾病的模拟显然是比较细致入微的。
由于医药经济学评价的模型主要是对疾病发生发展的模拟，在上述函数中时间变量往往是不可或缺的，因此拟合的函数通常是基于生存回归分析技术。由于需要计算的是随时间而变化的事件发生的绝对风险，卫生统计中常用的cox风险比例模型（计算相对风险）往往不适用，通常需要基于威布尔分布（及其特例：指数分布）等数学模型来推导绝对风险，学习这方面的技术需要深入了解生存回归方面的数学知识。
另外需要说明的一点是，在基础版模型中我们是基于群体平均水平开展的队列模型（cohort model）分析，但如果引入参数的函数形式有很多的影响变量，事实上意味着我们要建立无数个亚组模型来进行队列模型分析，而这其实是不可行的。所以此时我们的做法，是针对每个研究对象进行模型运算，即对每个独特的个体基于参数函数去获得模型运转的参数，并依获得的转移概率去演进，最终获得个体的期望成本和期望产出。将所有个体的期望成本和期望产出进行合并，就可以得到群体的期望值并进行评价。这种基于个体水平的模型运算方法被称为患者水平（patient level）或个体水平(individual level)的模型模拟（modeling simulation），它还有一个更酷的名字：微模拟(micro-simulation)。
至此，我们已经介绍了医药经济学评价中模型（主要是针对马尔科夫模型）技术中最重要而常用的一些进阶技巧。从方法4（引入参数的函数）开始，事实上已经进入了建模技巧的高级部分，可基于高深的数学和计算机技术对疾病进程进行细致的模拟，以获得更精确的决策模型框架。
很自然地，读者会发出疑问：既然有更好更精确的微模拟技术，为什么笔者说大多数医药经济学评价还是基于基础的模型技术？其实道理很简单，要建立微模拟模型必须要有大量的高质量的长期随访数据做支撑。如果数据积累不够而硬性去构建微模拟，就如同幼儿舞大锤，其失败的可能性显而易见。同时，经济学讲究的就是性价比，如果构建简单的模型就能达到决策支持的目的，又何必舍近求远？因此，在现实的数据约束和预算约束下，抓住问题的主要方面，构建简明可靠的模型，还是值得推荐的方法。对于精确且精致的微模拟模型，笔者认为：可以由学者进行长期的研究和探讨，直至针对具体疾病的微模拟模型得到了大量的验证和认可，才可以作为成熟技术而进行推广应用。那种为一个具体研究而强行建立一个微模拟模型的方法，其实并不明智。当然国情不同，发达国家有充分的基础数据积累，研究者在具体研究中构建微模拟模型，只要能获得认可，当然也可以使用。但基于中国目前的数据情况，强行为之是不明智的，也很难得到决策者的认可。
最后，在结束本文之前，对医药经济学评价中的模型技术的“基础版”和“提高篇”做一简单结语。
医药经济学评价中最成熟的模型技术是决策树和马尔科夫模型，前者适用于急性、短期情况，后者适用于慢性、长期情况。基本的模型技术，加上采用“通道状态”、“亚组建模”、“参数列表”等方法，只要灵活运用，就可以应对绝大部分医药经济学评价工作。更精确细微的微模拟技术，需要海量数据支撑，构建不易，最好交由专业人士去开发和研究，待成熟后再推广使用。希望通过我们对模型技术的简明讲解，能使医药界人士理解模型的内容和技术，从而破除神秘感，让模型技术成为医药技术评价中的得力工具。
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